Ses rapports avec Eustathe de Sébaste amenèrent une des épreuves les plus pénibles qu'il ait traversées. Cappadocien comme Basile, mais son aîné d'un grand nombre d'années, Eustathe, évêque de Sébaste dans le Pont, est un des caractères les plus singuliers du IVe siècle. D'une grande austérité de mœurs, d'une vertu sans défaillance, charitable aux pauvres, un des premiers propagateurs de la vie monastique en Asie, il avait gagné par tous ces traits le cœur de Basile, qui le reçut naguère dans son monastère des bords de l'Iris, visita en sa compagnie diverses communautés, et reconnaissait en lui « quelque chose de plus qu'humain. » Mais Eustathe avait en même temps un esprit incapable de se fixer, « vrai nuage emporté ça et là par tout vent qui souffle. » Ayant eu le malheur d'être, dans sa jeunesse, l'élève d'Arius, on l'avait vu passer par toutes les nuances doctrinales, tantôt voisin de l'erreur de cet hérésiarque, tantôt rapproché de la vérité proclamée au concile de Nicée. Des innombrables formulaires que firent éclore les controverses de l'époque, il n'en est pour ainsi dire pas un qui n'ait été signé par lui. Adepte et transfuge de tous les partis, il demeure un personnage énigmatique, ondoyant, insaisissable, qui a successivement usé toutes les affections et encouru toutes les haines. Aussi fidèle dans les unes qu'incapable des autres, Basile persista longtemps à se faire le répondant d'Eustathe. Dans sa droiture, il ne pouvait admettre qu'un homme, dont il jugeait la vertu inébranlable, pût varier en doctrine. L'ascète lui cachait le docteur suspect et le croyant douteux. Aussi interprétait-il dans un sens orthodoxe toutes les démarches d'Eustathe, continuant à frayer avec lui quand d'autres s'en détournaient, et lui demandant des gages de fidélité à l'Eglise, moins pour se rassurer lui-même qu'en vue de ramener l'opinion des évêques catholiques vers un ami qu'il pensait méconnu. A ceux-ci il pouvait rappeler un principe qu'il tenait de saint Athanase, le plus glorieux champion du Verbe divin : si quelqu'un a renoncé à la doctrine d'Arius, et confessé la foi définie à Nicée, il faut l'admettre sans hésiter. Or Eustathe, à Rome, en 366, devant le pape Libère, avait affirmé sa croyance aux définitions de Nicée ; en 367, son orthodoxie, après une affirmation semblable, avait été reconnue au concile de Tyane. Elle devait donc être présumée jusqu'à preuve du contraire. Mais le zèle de Basile allait plus loin. Invité, en 372, par Théodote, évêque de Nicopolis et métropolitain de la Petite-Arménie, à venir célébrer une fête de son Eglise, il s'arrêta en route, à Sébaste, en vue d'obtenir de nouvelles preuves de l'orthodoxie d'Eustathe. Après une discussion de deux jours avec celui-ci, on tomba d'accord sur tous les points, et Basile n'eut plus qu'à courir à l'église remercier Dieu. Dans la joie désintéressée de son cœur, il écrivit alors à Théodote pour lui demander de rédiger lui-même un écrit que souscrirait Eustathe. Mais Théodote, dont la défiance était incurable, refusa de le faire, et témoigna même à Basile le peu de désir qu'il avait maintenant de recevoir sa visite. Basile revint, tout triste, à Césarée. Un an après, il eut occasion de rencontrer Théodote. Celui-ci lui reprocha vivement son entrevue de l'année précédente avec Eustathe, qui, dit-il, niait maintenant avoir fait aucun accord avec Basile. Ce dernier fut stupéfait. « Comment Eustathe, s'écria-t-il, que j'ai connu ennemi de tout mensonge, au point d'en avoir horreur même dans les choses les plus légères, oserait-il trahir la vérité dans une affaire d'une telle importance ? J'irai le voir, je lui proposerai un symbole de la vraie foi, et s'il le souscrit, je demeurerai dans sa communion ; s'il refuse, je me séparerai de lui à mon tour. » Rassuré par ces paroles, Théodote invita Basile à venir le visiter à Nicopolis. Mais à peine celui-ci fut-il arrivé, que, repris de ses défiances, son hôte le reçut avec une froideur injurieuse, l'accabla de reproches outrageants, refusa de l'aider, comme il avait promis, dans sa mission d'Arménie : Basile partit désolé.
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